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为了检验LIF作为药物作用靶点在胰腺癌中的疗效,验证了LIF是胰腺癌特异性的生物标志物

2020年4月10日 - 职业教育
为了检验LIF作为药物作用靶点在胰腺癌中的疗效,验证了LIF是胰腺癌特异性的生物标志物

胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一,因其最低的存活率和极短的生存期而被冠以“癌症之王”。近年来我国胰腺癌发病率呈上升趋势。胰腺癌早期缺乏特异性的症状,通常被确诊时已经进入中晚期,且大部分已发生转移扩散。目前缺乏胰腺癌有效的诊疗手段,急需研发能够进行早期检测的高灵敏度生物标志物和有效的靶向性药物,实现胰腺癌的早期诊断和靶向治疗。

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在国家重点研发计划“蛋白质机器与生命过程调控”重点专项的支持下,“规模化蛋白质复合物动态分析新技术新方法研究”项目田瑞军教授课题组开发了应用于研究肿瘤微环境中细胞间信号转导的整合蛋白质组学分析策略,并与国外国家合作发现了介导胰腺癌间质细胞-癌细胞间信号转导的关键因子——白血病抑制因子Leukemia
inhibitory
factor(LIF)。研究国家进一步在胰腺癌小鼠模型中系统地验证了靶向LIF的联合疗法可以显著减缓胰腺肿瘤的恶性发展。更为重要的是,他们通过对大量临床样品的分析,验证了LIF是胰腺癌特异性的生物标志物。基于该研究发现的LIF在胰腺癌诊疗中的关键作用,加拿大Northern
Biologics公司将胰腺癌纳入其被美国FDA批准的LIF拮抗性单克隆抗体I期临床试验,并将胰腺癌作为重点适用病症进行测试。

2019年4月17日,美国Salk研究所Tony
Hunter院士和史宇博士、以及南方科技大学田瑞军教授等的合作在Nature上发表了题为Targeting
LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and
monitoring的研究成果,研究者们发现了介导胰腺癌细胞和星状细胞之间信号传导的关键因子——白血病抑制因子,并系统地验证了其作为胰腺癌治疗靶点和生物标志物的可行性。

胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一,因其低存活率和短生存期被冠以“癌症之王”。

该项研究所开发的整合蛋白质组学策略,为更好地研究肿瘤微环境中的细胞间信号转导网络提供了新颖的系统水平研究工具;该研究也为探寻胰腺癌治疗和诊断的分子靶标提供了重要的线索。研究成果在《自然》杂志上发表。

研究者首先开发了应用于研究肿瘤微环境中细胞间信号转导的集成化蛋白质组学分析策略,通过整合系统性的磷酸化蛋白质组学、分泌蛋白质组学和蛋白相互作用组学,对源于星状细胞的分泌因子及其作用于癌细胞引起的胞内信号转导通路的变化进行了系统地解析,从而发现了转录因子STAT3的磷酸化激活是癌细胞内最显著的分子变化,而星状细胞分泌的LIF是导致这一分子事件的最关键旁分泌因子、通过作用于癌细胞表面的LIFR-GP130受体膜蛋白复合物来介导星状细胞到癌细胞的单向胞间信号传导

胰腺癌早期症状不明显,晚期化疗耐药性显着,当前胰腺癌治疗效果难尽人意。

LIF做为干细胞因子维持胚胎干细胞多能性的功能为我们所熟知,但是对于它在癌症中的功能知之甚少。为了准确地评估LIF在胰腺肿瘤微环境中的生理功效,研究者在胰腺癌KPC小鼠模型中通过遗传学手段特异性的将LIF的受体膜蛋白LIFR从癌细胞中敲除以阻断LIF对癌细胞的潜在效应,可以减缓胰腺肿瘤的恶性发展从而延长了小鼠的存活时间,并发现阻断LIFR信号通路可以增强化疗药吉西他滨Gem
的疗效。为了检验LIF作为药物作用靶点在胰腺癌中的疗效,研究者使用针对LIF的特异性拮抗性单克隆抗体作为LIF阻断剂。与遗传学试验结果一致,LIF阻断剂单用可延长小鼠的存活时间,而与吉西他滨联合用药疗效更显著

开发有效的靶向性药物被视为攻克这种恶性肿瘤的潜在有效途径,并成为业内科学家努力的方向。

为了进一步验证LIF阻断剂对晚期胰腺癌的疗效,研究者对胰腺癌小鼠模型先进行了吉西他滨联合白蛋白紫杉醇及顺铂疗法的强化疗预处理以去除化疗敏感型癌细胞,之后的LIF阻断剂治疗能够有效地解除剩余的化疗耐受性癌细胞的耐药性从而显著地延长胰腺癌小鼠模型的存活期。上述疗效的主要分子机制是调节癌细胞的分化和具有强耐药性的肿瘤干细胞的状态转化。

4月17日,美国索尔克生物研究所的托尼·亨特院士、史宇博士等在《自然》杂志上发表了一项有关胰腺癌治疗方法的新研究。

更为重要的是,通过采用多中心和多种类型检测手段相结合的方式,研究者对大量临床组织样品的定量分析发现LIF在胰腺肿瘤组织中特异性高表达,并且与其他常见实体瘤相比LIF的癌特异性高表达具有明显的胰腺癌特异性。相关性分析表明LIF在胰腺肿瘤组织中的表达量与病人的病理状况,特别是分化状态及生存期,紧密相关。同时,病人血液中的LIF变化水平与药理反应的病理分析结果高度一致,证明其作为胰腺癌生物标志物的可行性。

他们发现,在胰腺癌细胞和星状细胞之间存在着一个关键的信号传导因子——白血病抑制因子,并系统地验证了其作为胰腺癌治疗靶点和生物标志物的可行性。

总之,这些发现揭示了LIF在胰腺肿瘤发生中的重要生物学功能,并且表明其成为有效的治疗靶标以及肿瘤诊断标志物的光明前景。基于该项研究所开发的整合式蛋白质组学分析策略为更好地理解肿瘤微环境中的细胞间信号传导网络提供了新颖的系统平台和研究工具,为探寻胰腺癌治疗和诊断的分子靶标提供了重要可靠的线索。

“目前,胰腺癌治疗差强人意,若能了解胰腺癌细胞和星状细胞之间的通信网络,可能会让我们找到更有效的胰腺癌疗法。”亨特说。

据悉,基于本研究发现的LIF在胰腺癌中的关键性作用,加拿大NorthernBiologics公司将胰腺癌纳入了他们刚刚开始的已经FDA批准的I期临床试验,并将胰腺癌作为重点适用病症进行测试。正如本研究的资深作者、多院院士、在探索癌症机理的研究中取得丰硕成果的Tony
Hunter所述,在其50多年的科研生涯中,这是他领导的最接近临床转化应用的一项研究;而且在短短数年间完成了从最初的盲筛到I期临床试验的开展,令他既兴奋又充满期待。

为了更好地理解胰腺癌细胞和星状细胞之间的通信方式,研究人员对星状细胞分泌的蛋白质进行分析,并锁定了信号蛋白LIF。

“激酶之王”——Tony Hunter

针对LIF在胰腺癌进展过程中的具体功能,该国家做了进一步研究。

值得一提的是,该论文的投稿经历也并非一帆风顺,据显示,该论文2017年6月投稿,今年3月才接受。所以,即便是Tony
Hunter这样的大师级的学者投稿也并非常人想象的那么容易。

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另外,去世已经将近6年,令人无比怀念的Tony
Pawson的名字也出现在了论文署名之中,其贡献是参与了课题的前期构想。

通过观察胰腺癌小鼠模型中,阻断或破坏LIF对肿瘤生长的影响,研究人员发现,缺失LIF信号传导后,胰腺肿瘤进展缓慢。

Tony Pawson

亨特说,“过往的研究表明,直接清除胰腺星状细胞,会让肿瘤恶化,因此我们需要在保护好它们的同时,阻止它们向肿瘤细胞传递刺激信号。”

Tony Pawson在去世之前,学术界有很大的呼声希望他和Tony
Hunter能够拿诺贝尔奖。华中科技大学的薛宇教授在Tony
Pawson去世后写过一篇博文《Tony
Pawson:大师离世》,里面提到:“两个Tony在过去几十年里一直是修饰,尤其是磷酸化领域的天皇巨星,前者发现酪氨酸激酶(Tyrosine
kinase),后者发现SH2结构域能够识别并结合酪氨酸位点,也就是phospho-binding。”

除了小鼠试验,研究人员还在肿瘤组织和胰腺癌患者血液中检测到高水平的LIF。

胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一,因其最低的存活率和极短的生存期而被冠以“癌症之王”。胰腺癌早期缺乏特异性的症状,通常被确诊时已经进入中晚期,且大部分已发生转移扩散。另外,晚期胰腺癌对化疗药物有很强的耐受性,而且对放射治疗不敏感,截止目前胰腺癌的治疗效果都难尽人意。因此,开发有效的靶向性药物和用于早期检测的高灵敏度的生物标志物被视为攻克这种恶性肿瘤的潜在有效途径,并成为业内科学家努力的方向。

经验证,LIF水平、肿瘤进展和患者对化疗的反应三者之间存在显着相关性。

关于胰腺癌

“我们很高兴发现LIF高水平与肿瘤细胞的状态和对化疗的反应显着相关。这些结果在小鼠模型和胰腺癌患者中是一致的。”史宇补充道。

胰腺癌的一大显著病理特征是其特殊的肿瘤微环境,即胰腺癌细胞被极大量的间质细胞及其分泌的胞间基质所包裹。这些间质细胞形成厚厚的“保护屏障”,既保护癌细胞免受化疗药物和免疫监控的攻击从而产生严重的耐药性,同时又掩盖了很多癌细胞的信号和生理副反应从而大大减弱了其生理性症状、增加了疾病的检测难度。

研究国家认为,LIF是胰腺癌准确且独立的测量指标,有条件作为胰腺癌生物标志物。

胰腺肿瘤微环境的间质细胞层主要由星状细胞组成,其在晚期胰腺肿瘤中的占比可高达90%。星状细胞与胰腺癌细胞之间的相互作用不仅促进了癌细胞的恶化和转移,而且还维持了其自身的激活和增殖,从而促成了恶性正循环,加剧了肿瘤发生和耐药性。此外,星状细胞的激活始于胰腺癌发生的早期,故而潜在地可以为临床检测提供灵敏且丰富的蛋白因子。尽管星状细胞与癌细胞间相互作用的重要性已被证实,但是具有显著生理性功能的介导这一胞间通讯的分泌因子尚未被发现。

目前,已经获得美国食品药品管理局批准的胰腺癌生物标志物是一种名为CA19-9的碳水化合物。

亨特表示,可以同时使用两种生物标志物,以便更好地了解胰腺癌进展和状态,LIF抗体疗法也可以与其他疗法结合,用于治疗胰腺癌。

基于本研究发现LIF在胰腺癌中的关键性作用,加拿大Northern
Biologics公司已开始I期临床试验。

对于该项临床实验的结果,业界十分期待。

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美国国立卫生研究院数据显示,2018年,约55000例新发胰腺癌病例,死亡44000例。到2030年,胰腺癌将成为美国癌症死亡的第二大癌种。

我国癌症中心最新统计数据也显示,胰腺癌位居北京、上海人群恶性肿瘤死亡率第5位。

胰腺癌的一大显着病理特征是其特殊的肿瘤微环境,胰腺癌细胞被大量的间质细胞及其分泌的胞间基质包裹。

这些间质细胞形成的“保护屏障”让癌细胞免受化疗药物的攻击而产生严重的耐药性,大大减弱了其生理性症状、增加了疾病的检测难度。

此次研究成果能否催生胰腺癌新疗法?让我们拭目以待。

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