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SDC1蛋白质是促进胰腺癌细胞生长的关键,1分子在细胞表面参与了巨胞饮过程

2020年4月17日 - 职业教育

近日,德州大学MD安德森癌症中心等科研人员在Nature上发表了题为“Syndecan 1
is a critical mediator of macropinocytosis in pancreatic
cancer”的文章,发现syndecan
1是胰腺癌细胞“巨胞饮(macropinocytosis)”过程中的关键介质。

胰腺癌因其发生率高、生存期短的特点而被人们称之为“癌症之王”。一般胰腺癌患5年的存活率仅为8%,目前为止还未找到有效的治疗手段。近日,Nature杂志上发表了一篇研究称,德克萨斯大学的研究人员可能发现了治疗胰腺癌的新潜在治疗靶点。

近日,北卡罗来纳大学科研人员在Nature Medicine上发表了题为“Combination of
ERK and autophagy inhibition as a treatment approach for pancreatic
cancer”的文章,发现ERK(extracellular regulated protein
kinases,细胞外调节蛋白激酶)与自噬的联合抑制有望用于胰腺癌治疗。

胰腺导管腺癌(pancreatic ductal
adenocarcinoma,PDAC)是预后极差的恶性肿瘤,五年生存率仅为8%。在超过90%的PDAC中,均会发生KRAS突变,与细胞增殖、迁移、细胞代谢和自噬过程有关。Syndecan
1
(CDl38,多配体蛋白聚糖1)属于黏附分子整合素跨膜黏结蛋白聚糖家族成员,参与细胞与细胞、细胞与微环境之间的相互作用,以及细胞的分化发育、迁移、组织再生等一系列生理过程的调节。在大多数肿瘤中,syndecan
1低表达或缺失,但是在胰腺癌中,syndecan 1分子则出现高表达,提示syndecan
1分子在胰腺癌中的功能与作用机制可能不同于其它消化道恶性肿瘤。在本研究中,科研人员发现KRAS突变使得PDAC细胞表面syndecan
1分子表达量升高。Syndecan
1分子在细胞表面参与了巨胞饮过程,为PDAC细胞的生长和疾病的进展提供必要的能量。这一发现揭示了KRAS突变与PDAC细胞逃避饥饿机制之间的关系,可能为PDAC的治疗提供新途径。(摘译自Nature,
Published: 27 March 2019)

作为资深作者和首席科学官兼基因组医学教授的Giulio
Draetta博士,开发出一种先进的方法用于追踪胰腺癌细胞,了解癌细胞是如何重新排列其表面的蛋白质的。

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种恶性程度极高的消化系统恶性肿瘤,是胰腺癌中最主要的类型,其发病隐蔽,进展迅速,死亡率高,预后极差,由于其恶性程度高目前的外科手术或化疗等治疗手段效果不佳,因此迫切需要有效的新疗法出现。PDAC的特点是KRAS(kirsten
rat sarcoma viral
oncogene,鼠类肉瘤病毒癌基因)和自噬依赖性肿瘤生长,但KRAS在自噬过程中的作用尚不明确。自噬潮(autophagic
flux)是一个动态连续的概念,涵盖了自噬体的形成、自噬性底物向溶酶体的运送以及在溶酶体内降解的整个过程,是反映自噬活性的指标。在本研究中,科研人员发现抑制KRAS以及使用KRAS效应物ERK的药理学抑制剂均可增加自噬潮。同时发现无论是抑制KRAS还是抑制ERK,均会降低糖酵解和线粒体功能。因此,推测ERK的抑制可能通过破坏其他KRAS或ERK驱动的代谢过程增强PDAC对自噬的依赖性。自噬抑制剂chloroquine(氯喹)和特异性自噬调节器的基因或药理学抑制可以协同增强ERK抑制剂对于KRAS驱动的PDAC的抗肿瘤活性。因此,同时阻断ERK和自噬过程的药物抑制剂的组合有望成为治疗PDAC的有效方法。(摘译自Nature
Medicine, Published: 04 March 2019)

在90%以上的胰腺导管腺癌中都存在一种叫做KRAS的蛋白质。通过Giulio
Draetta博士的追踪法,研究人员发现了一种称为syndecan-1的蛋白质,它会响应来自突变体KRAS的信号移动到细胞表面。

SDC1蛋白质是促进胰腺癌细胞生长的关键

该研究进一步解释了SDC1在细胞表面的定位对于胰腺癌细胞上调巨胞饮是至关重要的,它能调节巨噬细胞增多症,促使胰腺癌细胞生长,可以说SDC1蛋白质是维持癌细胞生存与发展更的关键。所谓巨胞饮是细胞摄取营养物质及其它液相大分子的特殊途径,参与免疫反应、病原菌侵袭等重要生物学过程。近年来发现癌细胞可以通过巨胞饮的方式摄取胞外蛋白质及脂类代谢产物作为营养来源,而阻断胞饮作用可抑制肿瘤生长。

尽管研究人员早已知道,突变KRAS在胰腺癌中有激活巨胞饮作用,但控制这一过程的分子机制仍是一个谜。Draetta博士的研究小组提供的证据表明,SDC1响应来自KRAS的信号,积聚在细胞表面并诱导该途径。

Draetta说:“到目前为止,对大细胞增多症的药物抑制还没有完成,针对SDC1在调节KRAS驱动的胰腺癌中巨噬细胞增多症中的关键作用,我们将进行靶向治疗干预的探索。”

KRAS信号诱导SDC1蛋白质积聚

细胞表面或“表面体”是动态的,细胞膜随着来自细胞和外部环境的信号而移动。在癌细胞中,基因突变会给细胞严格的指令,让它们优先选择支持其不受控制生长的途径。

很多致癌过程都是在细胞表面开始的,其中KRAS在物理上和功能上相互作用,可直接发出对恶性转化和肿瘤维持至关重要的信号,直到现在对胰腺癌表面小体复杂性的认识仍然存在着技术上的局限性。在KRAS信号传导的情况下,胰腺癌表面组的功能和组成的遗传控制仍然很大程度上未被探索。

Draetta的国家认为,对KRAS突变如何重新优先考虑细胞膜功能的详细了解,将揭示胰腺癌细胞生存途径的关键新细节。

由于KRAS突变在胰腺导管腺癌中如此频繁,研究人员设计了一种方法来研究胰腺癌模型中的细胞表面,在该模型中KRAS可以开启或关闭。

研究人员发现,细胞表面的蛋白质随着KRAS的表达而发生显着的变化,而在表达KRAS时,SDC1是最丰富的蛋白质之一。这是KRAS指示SDC1穿过细胞在表面完成其工作的第一个直接证据。通过使用不同的方法来阻止SDC1整合到细胞膜上,即使SDC1可能存在于细胞内,它也只会在细胞吞噬细胞表面时上调微小细胞增多症。

药物开发的困境

尽管了解KRAS在维持胰腺癌细胞存活方面的重要性,但研究人员在靶向KRAS方面遇到了困难。目前临床上还没有一种药物能够完全阻断KRAS信号,从而杀死癌细胞。SDC1在KRAS的控制下作用为胰腺癌细胞提供能量,可以使具有这种侵袭性突变的肿瘤通过靶向SDC1来治疗,并且其在细胞表面上的存在可能使其更容易受到治疗干预。

Draetta说:“我们认为,细胞表面是一个令人兴奋的地方,可以寻找更多线索,了解癌细胞与正常细胞的根本区别。目前,针对SDC1的单克隆抗体正在对多发性骨髓瘤进行检测,这一科学步骤可能为胰腺癌的类似治疗开辟临床研究。”

End

参考资料:

1)New potential therapeutic target for pancreatic cancer discovered

2)Syndecan 1 is a critical mediator of macropinocytosis in pancreatic
cancer, Nature .

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