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EBNA1是在全部EBV相关癌症中持续发挥的当世无双蛋白,揭露椰西蓝花抗癌新机制

2020年4月25日 - 职业教育
EBNA1是在全部EBV相关癌症中持续发挥的当世无双蛋白,揭露椰西蓝花抗癌新机制

近日,美国Wistar研究所和福克斯蔡斯化学多样性中心等研究机构科研人员在Science
Translational Medicine上发表了题为“Structure-based design of
small-molecule inhibitors of EBNA1 DNA binding blocks Epstein-Barr virus
latent infection and tumor
growth”的文章,利用基于化学结构片段筛选的方法,开发出一种新型的EBNA1(Epstein-Barr核抗原1)抑制类药物,可以有效阻断EBNA1的DNA结合过程及Epstein-Barr病毒(EBV)相关肿瘤细胞的生长。
EBV是一种DNA肿瘤病毒,全世界超过90%的成人均会感染EBV,这种病毒会导致B细胞发生终生的潜伏性感染。EBV可诱发多种癌症,包括伯基特氏淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、胃癌和鼻咽癌(NPC)亚型等。EBNA1是在所有EBV相关肿瘤中持续表达的唯一蛋白,因此是治疗干预的靶标。它是一种多功能的DNA结合蛋白,对病毒复制、基因组维持、病毒基因表达和宿主细胞存活等至关重要。图片 1EBNA1是在全部EBV相关癌症中持续发挥的当世无双蛋白,揭露椰西蓝花抗癌新机制。EBNA
1 DNA结合功能抑制剂的结构导向药物设计
科研人员利用基于结构片段分析和X射线晶体学方法,对1500余种化合物进行了筛选,发现2,3-二取代苯甲酸系列化合物可以选择性地抑制EBNA1的DNA结合活性。通过染色质免疫沉淀和DNA复制试验,对抑制剂进行了生化和细胞分析表征。此外,研究人员还证明了EBNA1抑制剂在几种EBV依赖性异种移植模型中对肿瘤生长的抑制作用,这些抑制剂选择性地阻断EBV基因转录并改变NPC肿瘤异种移植物中的细胞转化生长因子-β(TGF-β)信号传导途径。这些EBNA1特异性抑制剂显示出优良的药理学性质,通过进一步开发有望用于EBV相关恶性肿瘤的治疗。(摘译自Science
Translational Medicine,Published: 06March 2019)

EBNA1是在全部EBV相关癌症中持续发挥的当世无双蛋白,揭露椰西蓝花抗癌新机制。EBNA1是在全部EBV相关癌症中持续发挥的当世无双蛋白,揭露椰西蓝花抗癌新机制。本文系生物谷原创编译,欢迎分享,转载须授权!

谷 君 说

本文中,小编整理了近期科学家们在抗癌疗法研究中取得的新成果,分享给我们!

绦虫药物能抗癌!西兰花抗癌新机制!还有哪些你不知道的抗癌新疗法?

文/T.Shen

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Science:揭示西兰花抗癌新机制!让肿瘤抑制基因再激活的新型抗癌疗法出炉

doi:10.1126/science.aau0159

EBNA1是在全部EBV相关癌症中持续发挥的当世无双蛋白,揭露椰西蓝花抗癌新机制。要听妈妈的话:西兰花是有好处的。长期以来与降低癌症风险有关的西兰花和其他十字花科蔬菜—-包括花椰菜、卷心菜、羽衣甘蓝、球芽甘蓝和无头甘蓝—含有一种让一个已知在多种常见人类癌症中发挥作用的基因失活的分子。在一项新的研究中,来自美国哈佛医学院等机构的研究人员证实利用在西兰花中发现的这种成分靶向这个称为WWP1的基因抑制易患癌症的实验室动物中的肿瘤生长。

EBNA1是在全部EBV相关癌症中持续发挥的当世无双蛋白,揭露椰西蓝花抗癌新机制。研究者表示,他们找到了一个新的重要参与者,它推动了一种对癌症产生至关重要的途径。这种参与者是一种酶,可以用在西兰花和其他十字花科蔬菜中发现的一种天然化合物来加以抑制。这条途径不仅作为肿瘤生长控制的调节剂,而且作为一种我们能够利用治疗方案加以靶向的致命弱点。”

EBNA1是在全部EBV相关癌症中持续发挥的当世无双蛋白,揭露椰西蓝花抗癌新机制。作为一个众所周知的强效的肿瘤抑制基因,PTEN是人类癌症中最常发生突变、缺失、下调或沉默的肿瘤抑制基因之一。某些遗传性PTEN突变可导致以癌症易感性和发育缺陷为特征的综合征。不过鉴于这个基因的完全丧失会触发一种不可逆转的强效的安全机制来阻止癌细胞增殖,这个基因的两个拷贝(人类的每个基因有两个拷贝,一个拷贝来自父本,另一个拷贝来自母本)很少同时受到影响。相反,肿瘤细胞表现出较低水平的PTEN,这就提出了一个问题,即将癌症环境中的PTEN活性恢复到正常水平是否能够激活这个基因的肿瘤抑制活性。

EBNA1是在全部EBV相关癌症中持续发挥的当世无双蛋白,揭露椰西蓝花抗癌新机制。Nat Commun:科学家用小分子改变DNA三维结构,有望开发新型抗癌药物

EBNA1是在全部EBV相关癌症中持续发挥的当世无双蛋白,揭露椰西蓝花抗癌新机制。EBNA1是在全部EBV相关癌症中持续发挥的当世无双蛋白,揭露椰西蓝花抗癌新机制。EBNA1是在全部EBV相关癌症中持续发挥的当世无双蛋白,揭露椰西蓝花抗癌新机制。研究人员发现,利用小分子化合物可以改变基因组的空间结构,这些小分子化合物被认为是很有前途的抗癌药物。这项工作为开发一类可以改变三维基因组的新的抗癌表观遗传药物开辟了新方向,研究结果发表在Nature
Communications杂志上。生物体的特性是在其基因组中编码的,在大多数情况下,基因组的物理载体是DNA。尽管DNA是线性分子,但它在细胞核中处于折叠状态,这意味着基因和远处的调控元件可能在物理空间中并存,形成复杂的调控网络。控制人类基因功能的特殊机制在DNA包装水平上运作。这些机制正是该研究感兴趣的地方。

EBNA1是在全部EBV相关癌症中持续发挥的当世无双蛋白,揭露椰西蓝花抗癌新机制。在这项研究中,科学家们首次证明了基因组的三维结构可以通过能够穿透活细胞的小分子来改变。箭毒素是一类具有抗癌活性的化合物。它们可以杀死癌细胞,抑制恶性肿瘤的发展。Katerina
Gurova教授的实验室(美国罗斯威尔帕克综合癌症中心)先前已经证明箭毒素可以特异性地杀死癌细胞。该课题组开发的一种药物目前正在进行1期临床试验。

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Science重磅!钾离子是控制T细胞抗癌能力的关键所在!

doi:10.1126/science.aau0135

美国癌症研究所癌症研究中心的科学家领导的一项研究揭示了促进肿瘤在肿瘤杀伤性免疫细胞存在的条件下持续生长的一种方式,这项发现于近日发表在Science杂志上,揭示了一种可以增强抗肿瘤免疫治疗疗法的新方法。死亡的癌细胞会释放出钾离子,而在一些肿瘤中,钾的含量会达到很高的水平。该研究小组报告说,钾的升高会导致T细胞保持干细胞样的质量,或“干细胞性”,这与它们在免疫治疗过程中消除癌症的能力密切相关。研究结果表明,增加T细胞对钾的接触——或者模仿高钾的效果——可以使癌症免疫治疗更有效。

“这项研究帮助我们更好地理解为什么癌症免疫疗法会起作用的。”领导该研究小组的CCR研究员Nicholas
Restifo博士说道。“这项研究还可以为产生更好、更持久的治疗反应指明道路。”免疫疗法对一些癌症患者产生了显着的效果,根除了难以治疗的肿瘤,在某些情况下,还导致了疾病的完全缓解。

PNAS:聚焦microRNA的加工处理过程有望开发出新型抗癌疗法

在对mda-7/IL-24基因长达10几年的研究中,研究者发现该基因能帮助抑制大部分的癌症类型,近日,一项刊登在国际杂志Proceedings
of the National Academy of
Sciences上的研究报告中,来自弗吉尼亚联邦大学的科学家们通过揭示了mda-7/IL-24基因如何通过影响microRNAs的功能来驱动癌症的进展,相关研究结果除了对于研究癌症非常重要外,还有望帮助研究相同microRNA所驱动的心血管疾病和神经变性疾病发生的分子机制。

起初研究者Paul B.
Fisher发现了mda-7/IL-24基因,随后Fisher及其同事发表了一系列研究报告来详细阐明该基因如何通过直接影响两个重要的细胞死亡介导子来抑制癌症的发生,两种细胞死亡过程包括细胞凋亡和毒性细胞自噬过程;随后研究人员开发出了mda-7/IL-24病毒基因疗法、纯化蛋白疗法和T细胞运输疗法,这些疗法都能够上述过程来选择性地杀灭癌细胞。

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Science:发现细胞感知氧气新机制!抗癌药物迎来新突破!

doi:10.1126/science.aaw1026

来自奥卢大学和哈佛大学的研究人员已经发现了一种过去未知的体内细胞感受氧气的机制,而缺氧对基因的功能有着重要的直接影响,可以防止细胞分化。这项研究发表在《Science》上,为开发新的抗癌药物带来了新思路。这项研究的重点在于一种叫做组蛋白去甲基化酶的酶,它的任务是调节染色体的结构。研究人员发现缺氧会导致某些组蛋白去甲基化酶无法工作,结果就是细胞无法分化。这项发现和开发新的抗癌药物有关,因为癌细胞通常是未分化的,而许多肿瘤中都出现了染色体异常的现象。

研究者表示,肿瘤组织中的氧气水平很低,这是因为肿瘤的快速生长和不完整的血管导致,此外许多肿瘤细胞中的组蛋白去甲基化酶要么突变要么缺失。以前就已经知道缺氧会阻止细胞的分化。干细胞就是一种未分化的细胞,通常位于人体内氧气最丰富的地方。现在研究人员已经找到了氧气水平、组蛋白去甲基化酶活性、基因功能和细胞分化之间的直接联系。

Nat Commun:意外!常用绦虫药物竟然是广谱抗癌神药!

A*STAR的一项最新研究表明一种用于治疗绦虫感染的药物可以用于治疗一系列癌症。超过一半的癌症病人肿瘤中的抑癌基因p53存在突变,这使得p53成为了一个极具吸引力的抗癌靶点。许多研究聚焦于直接或者间接恢复突变细胞中的p53功能,但是A*STAR的分子和细胞生物学研究所的Chit
Fang
Cheok领导的研究小组采用了一种不同的策略。他们并没有尝试修复突变的p53,因为这个基因在不同的癌症中突变方式不同,他们通过研究p53缺陷的细胞和正常细胞之间的差别来探索治疗p53缺陷的癌细胞的新方法,Cheok称之为靶向p53的缺失。

该研究国家利用携带正常p53和突变p53的结肠癌细胞检测了1600种FDA批准的药物,结果发现杀伤p53缺陷的癌细胞(而非p53正常的癌细胞)的能力最强的药物是氯硝柳胺——一种用于治疗绦虫感染的药物。随后的测试表明氯硝柳胺还可以有效杀伤p53突变的其他癌细胞系。

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Sci Transl Med:历时十年!美国科学家发现全新抗癌药物

doi:10.1126/scitranslmed.aau5612

来自威斯达研究所的研究人员创造出了一种治疗与epstein-barr病毒相关的癌症的药物,这种病毒会引起感染性单核细胞增多症。在这项发表在Science
Translational
Medicine上的研究中,研究人员描述了一类Epstein-Barr核抗原1的EBV蛋白的抑制剂。全世界超过90%的成年人会感染EBV,这种病毒会导致B细胞发生终生的潜伏性感染,在一些情况下和不同类型的肿瘤的发生相关,比如伯基特淋巴瘤、鼻咽癌和霍奇金淋巴瘤。EBNA1是一个DNA结合蛋白,对病毒在感染细胞内的复制和持续增殖至关重要。

“所有EBV相关的肿瘤中都能找到EBNA1,它看起来也不像人体内的任何蛋白,”研究者Paul
M.
Lieberman教授说道。“这些特点以及这个蛋白质特殊的结构使得它成为了很有吸引力的治疗靶点。”基于这个蛋白质的3D结构,Lieberman及其同事创造了一类可以抑制其结合蛋白质的小分子抑制剂,在EBV感染的NPC细胞上进行了验证。

Cell:发现新的免疫检查点!抗癌新疗法呼之欲出!

doi:10.1016/j.cell.2018.10.028

过去研究人员发现肿瘤浸润性CD8
T细胞频繁表达抑制性受体NKG2A,尤其是在免疫反应性环境或者是接受治疗性肿瘤疫苗的治疗之后。研究人员通过高维聚类分析发现NKG2A标志着一种特殊的免疫效应细胞亚群,这群细胞会优先表达组织驻留性分子CD103分子,而不是免疫检查点抑制分子。

为了检测NKG2A是否是肿瘤细胞对肿瘤疫苗产生适应性耐受的介导者,来自范德堡大学等单位的研究人员使用抗体抑制了四种小鼠肿瘤模型中的这个受体并敲除了它的配体Qa-1。结果发现扰乱这一通路之后,治疗性肿瘤疫苗的疗效得到了显着的改善,甚至是PD-1耐受的肿瘤模型中也取得了不错的疗效。

通过进一步实验,研究人员发现NKG2A抑制疗法的疗效是通过CD8
T细胞完成的,而非NK细胞。

因此,这些结果表明NKG2A抑制型抗体也许可以提高病人对治疗性肿瘤疫苗的临床反应。

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Nature:科学家利用罕见癌症弱点有望开发出新型抗癌疗法

在某些方面,癌细胞令人印象非常深刻,其会无情肆意妄为地生长,通过长生不老的方式来避开衰老过程,并能有效躲避机体免疫系统的持续攻击,但在获得这种超能力的过程中,细胞偶尔就必须放弃一些更为普通的技能,包括产生特定营养物质的能力。近日,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自洛克菲勒大学的科学家们通过研究发现了一类无法合成胆固醇的罕见肿瘤,如果没有胆固醇细胞就无法生存。

研究者Kivanc
Birsoy说道,这些癌细胞会依赖从环境中摄取胆固醇,因此大家就能利用癌细胞的这种依赖性来开发出阻断细胞摄取胆固醇的新型疗法。在极少数的情况下,癌细胞会失去制造关键营养物质的能力,比如某些白血病类型就无法合成天冬酰胺,作为对抗这些癌症的第一道防线,临床医生常会给患者服用一种名为天冬酰胺酶的药物,其能破碎天冬氨酸,将其从血液中移除,如果没有外部存储的营养物质,癌细胞就会死亡。

Nature:重大进展!首次揭示细菌如何产生着名的抗癌化合物-链脲佐菌素

几十年来,科学家和医生都已知道土壤中的细菌能够制造链脲佐菌素(streptozotocin)。它是一种抗生素化合物,也是某些类型胰腺癌的重要治疗药物。然而,人们不太清楚的是,细菌是如何设法做到这一点的。在一项新的研究中,来自美国哈佛大学和宾夕法尼亚州立大学的研究人员首次证实这种化合物是通过一种酶促途径产生的,并且揭示一种新的驱动这种制造过程的化学反应。

让这种化合物分子成为一种如此有效的抗癌试剂是一种称为亚硝胺(nitrosamine)的化学结构,Balskus称之为这种分子的反应性“弹头”。众所周知,亚硝胺具有很高的反应活性,在许多其他化合物中都具有毒性,更为人所知的是,除了用于癌症治疗之外,它们还是从烟草到腌制肉类中发现的致癌物。Balskus说,“这种化学基团具有很大的生物学意义,而且已得到充分研究。在这项新的研究之前,对这种化学基团在生物系统中是如何产生的观点涉及非酶化学反应—它仅是在适当条件下发生的事情。”

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