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这些相互作用由基因间嗅觉受体增强子,尽管每个神经元都包含400多个专用的嗅觉受体基因

2020年5月2日 - 职业教育
这些相互作用由基因间嗅觉受体增强子,尽管每个神经元都包含400多个专用的嗅觉受体基因

1月9日,美国哥伦比亚大学科研人员在Nature上发表了题为“LHX2- and
LDB1-mediated trans interactions regulate olfactory receptor
choice”的文章,发现在小鼠嗅觉感觉神经元中(olfactory sensory
neuron,OSN),多个染色体的某些区域聚集在一个结构中,该结构控制鼻子中全部嗅觉受体基因的表达,同时确保每个细胞只表达一种类型的受体。

人鼻子能够区分一万亿种不同的气味—这一非凡的壮举需要鼻子中的1000万个专门的神经元和400多个专用基因。但是,长期以来,科学家们并不清楚这些基因和神经元如何精确地齐心协力来发现特定的气味。这在很大程度上是因为每个神经元内部的基因活性—在这1000万个神经元中,每个神经元仅选择激活这数百个专用基因中的一个—似乎太简单了而无法解释鼻子必须解析的气味数量。

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哺乳动物可以辨别出数以万亿计的挥发性化合物。这种特殊的能力由分布在几乎所有染色体上的小群体中的成百上千的嗅觉受体基因编码。为了确保对单个气味的反应是特定的,每个嗅觉感觉神经元表达一个随机选择的单一嗅觉受体基因。基因组可分为拓扑关联结构域(topologically
associated domains)和具有共同染色质价的基因组区室(genomic
compartments)。这种结构受到DNA聚合物的限制,阻止了不同染色体上基因之间的相互作用。在本研究中,科研人员报道了小鼠嗅觉神经元中出现的核组织模式的明显差异。科研人员利用原位高通量染色体捕获技术对荧光激活的嗅觉神经元进行细胞分选,发现随着细胞的分化,18条染色体上的嗅觉受体基因簇使染色体间相互作用的特异性和活跃性增加。这些相互作用由基因间嗅觉受体增强子“Greek
islands”精准调控,首先在该增强子的作用下形成嗅觉受体区室,继而形成一个与单个活性嗅觉受体基因相关的多染色体超级增强子。Greek
islands结合的转录因子LHX2和衔接蛋白LDB1调节嗅觉受体区室的装配和维持,Greek
islands的中心位置以及嗅觉受体的转录,说明染色体间的相互作用在调节基因表达中起决定作用,并为基因表达中反式相互作用的提供机制上和功能上的支持。(摘译自Nature,
Published: 09 January 2019)

如今,在一项新的研究中,来自美国哥伦比亚大学的研究人员以小鼠作为研究对象,发现在每个专门的神经元中,通过在三维空间中自我重新排列,基因组对这些专用基因进行调节,从而产生检测我们所经历的气味所需的生物多样性。相关研究结果于2019年1月9日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“LHX2-
and LDB1-mediated trans interactions regulate olfactory receptor
choice”。论文通讯作者为哥伦比亚大学扎克曼心脑行为研究所首席研究员Stavros
Lomvardas博士。论文第一作者为Lomvardas实验室的Kevin Monahan博士和Adan
Horta博士。

人类的鼻子可以区分一万亿种不同的气味 –
这是一项非凡的壮举,需要1000万个专门的神经细胞或神经元,以及400多个专用基因家族。但正是这些基因和神经元如何协同工作才能发现特定的气味,这让科学家长期困惑不已。这在很大程度上是因为每个神经元内部的基因活动

Lomvardas说,“通过这项新的研究,我们确定了一种基因组机制,通过该机制,有限数量的基因最终能够协助区分看似几乎无限数量的气味。”

气味,也称为嗅觉,是极其复杂的。我们鼻子里的嗅觉受体不仅必须识别气味,还要测量它的强度,此外还会扫描我们的记忆以便确定它是否曾经遇到过,并确定它是否令人愉悦的或者是有毒的。

但现在,哥伦比亚大学的一项小鼠研究发现了一个惊人的机智:通过在三维空间中重新排列,基因组协调每个神经元中这些基因的调节,从而产生检测我们所经历的气味所需的生物多样性。这项研究结果在今天发表的性质。

作为从鼻子蜿蜒到大脑中的专门神经元,嗅觉受体神经元使这一切成为可能。尽管每个神经元都包含400多个专用的嗅觉受体基因,但是每个神经元中仅有一个嗅觉受体基因是有活性的。更令人困惑的是,有活性的基因似乎是随机选择的,并且在每个神经元中都是不一样的。

通过今天的研究,我们已经确定了一种基因组机制,通过该机制,有限数量的基因最终可以帮助区分看似几乎无限数量的气味,哥伦比亚的Mortimer
B. Zuckerman Mind Brain的首席研究员Stavros
Lomvardas博士说。行为研究所和论文的资深作者。

这种不寻常的基因活性模式被称为“每个神经元对应一个基因”规则,长期以来一直是Lomvardas等科学家们的研究重点。确实,破解每个嗅觉受体神经元如何能够仅激活这些嗅觉受体基因中的一个—以及这个过程如何产生如此灵敏的嗅觉—几十年来仍然是未知的。

气味,也称为嗅觉,令人难以置信的复杂。我们鼻子里的受体不仅必须识别气味,还要测量它的强度,扫描我们的记忆以确定它是否曾经遇到过,并确定它是否令人愉悦或有毒。

Monahan说,“在小鼠中,嗅觉受体基因分散在基因组中的大约60个不同位置上—位于不同染色体上,相隔比较远的距离。”小鼠具有大约1000个嗅觉受体基因,是人类的两倍多,因而可能表现出优异的嗅觉。

嗅觉受体神经元,从鼻子到大脑蜿蜒的专门神经细胞,使这一切成为可能。尽管每个神经元都包含400个专用嗅觉受体基因的全套,但每个神经元中只有一个基因活跃。更令人困惑的是:活跃的基因随机选择,并且不同于神经元和神经元。

传统上,人们一直认为位于不同染色体上的基因很少彼此相互作用。通过采用一种新的称为原位Hi-C的基因组测序技术,Lomvardas博士和他的国家最近发现染色体之间发生的相互作用要比预期的频繁得多。

这种不寻常的基因活动模式被称为每个神经元的一个基因规则,长期以来一直是Lomvardas博士等科学家的研究重点。实际上,破译每个嗅觉受体神经元如何能够激活这些基因中的一个

Horta说,“原位Hi-C是革命性的,这在很大程度上是因为它允许我们在活细胞内绘制三维的完整基因组图谱。这为我们提供了基因组在特定时间点的快照。”

这些研究人员拍摄的基因组快照表明在选择一个嗅觉受体基因之前,位于不同染色体上的嗅觉受体基因簇会在物理上向彼此移动。在这些基因聚集在一起之后不久,另一种称为增强子的基因元件聚集在一个单独的三维空间中。增强子本身不是基因,但能够调节基因的活性。

在老鼠体内,嗅觉受体基因在大约60个不同的位置散布在基因组中 –
在彼此相距很远的不同染色体上,Lomvardas实验室和该论文的博士后研究科学家Kevin
Monahan博士说。 –
第一作者。小鼠有大约1,000个嗅觉受体基因,是人类的两倍以上,可能表现出优异的嗅觉。

Horta说,“大家之前已发现一组大家命名为希腊群岛的增强子,它们位于各个嗅觉受体基因附近。这项新的研究表明这些增强子产生的活动热点可调节“挑选出的”嗅觉受体基因。

传统上,人们一直认为位于不同染色体上的基因很少(如果有的话)彼此相互作用。通过采用称为原位Hi-C的新基因组测序技术,Lomvardas博士和他的国家最近发现,染色体的相互作用比预期的要频繁得多。

这些研究人员还发现蛋白Ldb1在这一过程中起着关键作用。它让希腊群岛保持在一起,允许它们开启特定的嗅觉受体基因,随后作为一个国家识别附近的特定气味。

原位Hi-C在很大程度上是革命性的,因为它允许我们在3D中绘制活细胞内的整个基因组图谱,最近毕业的Lomvardas实验室博士候选人Adan
Horta博士说道。第一作者。这为我们提供了特定时间点基因组的快照。

Monahan说,“这些基因国家让嗅觉系统能够以多种方式作出反应。这个过程的灵活性可能有助于解释大家如何轻松地学习和记住新的气味。”

研究人员拍摄的快照显示,位于不同染色体上的嗅觉受体基因簇在选择嗅觉受体基因之前会向每个染色体物理移动。在这些基因挤在一起之后不久,另一种称为增强子的遗传元素聚集在一个单独的3D隔室中。增强子本身不是基因,而是调节基因的活性。

尽管这些研究结果仅与嗅觉有关,但是它们可能对涉及染色体间相互作用的其他生物学领域产生影响。

我们以前发现了一组增强子,我们命名为希腊群岛,位于各种嗅觉受体基因附近,Horta博士说。这项工作表明,这些增强剂创造了活动的热点,以调节选择的嗅觉受体基因。

Lomvardas说,“染色体之间的相互作用可能是基因组易位的罪魁祸首,其中已知基因组易位会导致癌症。我们在嗅觉受体神经元中看到的三维变化能够塑造其他细胞的活动吗?这是一个大家希望探讨的开放性问题。”

该团队还发现蛋白质Ldb1在这一过程中起着关键作用。它将希腊群岛连在一起,允许他们打开特定的嗅觉受体基因,然后

这些基因国家赋予嗅觉系统以多种方式作出反应的能力,莫纳汉博士说。这个过程的灵活性有助于解释大家如何轻松地学习和记住新的气味。

研究人员的研究结果虽然与嗅觉有关,但可能会影响染色体间相互作用发挥作用的其他生物学领域。

染色体之间的相互作用可能是基因组变化的罪魁祸首 – 称为基因组易位 –
已知会导致癌症,Lomvardas博士说,他也是哥伦比亚大学Kavli脑科学研究所的成员。担任哥伦比亚大学欧文医学中心生物学和分子生物物理学以及神经科学教授。我们在嗅觉受体神经元中看到的三维变化是否会影响其他细胞的活动?这是一个我们希望探索的开放性问题。

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