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小鼠自身T细胞会迅速增殖,参与T细胞抗原受体识别抗原的信号转导

2020年5月2日 - 职业教育
小鼠自身T细胞会迅速增殖,参与T细胞抗原受体识别抗原的信号转导

1月15日,韩国浦项科技大学、澳大利亚新南威尔士大学等科研人员在PNAS上发表了题为“Unregulated
antigen-presenting cell activation by T cells breaks self
tolerance”的文章,发现T细胞导致的非调节性抗原呈递细胞的激活可以破坏自身免疫耐受。

本文系生物谷原创编译,欢迎分享,转载须授权!

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去除具有调节功能的T细胞(Tregs)亚群会损害机体的免疫稳态(immune
homeostasis),并导致T细胞增殖和自身免疫疾病。在本研究中,科研人员发现在CD4+
Foxp3+
T调节细胞[自然调节性T细胞(nTregs)]急性耗尽,或将初始T细胞转入nTregs免疫缺陷Rag1?/?小鼠的情况下,小鼠自身T细胞会迅速增殖。无抗原(antigen-free,
AF)环境中培养的小鼠,在以上两种情况下T细胞的增殖都是针对自身抗原,而不针对食物或外来抗原。体内试验显示,nTregs的缺失会提高小鼠树突状细胞(DCs)B7的表达,并使一小部分具有高度自亲和性的初始CD4
T细胞对宿主DC产生明显的反应,即T/DC双向相互作用导致DC活化和T细胞激增,同时伴随着外周Treg(pTreg)的形成。同样,在体外有自体DCs而无nTregs的条件下培养的高亲和力的CD4
T细胞也会增殖旺盛并形成pTregs,这种自身免疫反应是MHCII/肽依赖性的,由培养的树突状细胞B7水平升高引起。该研究为通过CD28信号调节的自我耐受模型提供了数据支撑,并解释了CD28超抗体的病理效应。(摘译自PNAS,
Published: 15 January 2019)

调节性T细胞(Regulatory cells,Tregs
)是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群,这类细胞在自身免疫性疾病和癌症的发生过程中扮演着关键的角色,近年来科学家们在Tregs的研究上取得了多项研究成果,本文中,谷君就对相关研究报告进行整理,分享给我们!

作者:Ruthy

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导语

PNAS:深入解读调节性T细胞的功能有望帮助开发癌症和自身免疫疾病的新型疗法

2010年以来,肿瘤免疫治疗发展迅速,以免疫检查点抑制剂为主的疗法已被证实可产生显着的抗原特异性免疫反应,决定该疗法成败的关键之一是提高T细胞的初始激活水平。目前治疗靶点的研究主要集中于CD8+T细胞,而CD4+T细胞在肿瘤免疫中扮演的角色逐渐受到重视,但其激活机制尚未得到准确诠释。

doi:10.1073/pnas.1715363114

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调节性T细胞是机体免疫系统的交通警察,其能够有效指导其它免疫细胞何时出动以及何时停止行动,阐明如何指挥调节性T细胞的活性对于改善癌症免疫疗法以及开发治疗自身免疫疾病的新型疗法具有重要的意义,比如风湿性关节炎和1型糖尿病。

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近日,一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of
Sciences上的研究报告中,来自索尔克研究所的研究人员通过研究首次发现了一种特殊蛋白质能够控制调节性T细胞的存活和功能,相关研究或能帮助研究人员开发多种方法来影响调节性T细胞的功能,最终使得和免疫相关的疗法变得更加有效。

近日,加州大学的研究人员完整描述了肿瘤免疫中CD4+T细胞激活的过程,揭示了决定CD4+T细胞激活水平的关键——肿瘤微环境中的cDC2亚群,为提高CD4+T细胞的抗肿瘤免疫功能提供了宝贵意见。

研究者Ronald
Evans表示,调节性T细胞常常处于炎症的十字路口,如果在环境中机体中含有过多的调节性T细胞,那么气就会削弱免疫反应,而如果机体中调节性T细胞的数量过少,机体就会患上慢性炎症。目前并没有良好的靶点能帮助控制调节性T细胞,而这项研究却非常重要,因为其能够帮助研究者阐明细胞代谢在这些免疫细胞功能发挥上所扮演的关键角色。

CD4+T细胞——

Sci Immunol:科学家利用几滴血成功破解调节性T细胞的新功能

肿瘤免疫不可或缺的重要角色

DOI:10.1126/sciimmunol.aai9297

CD4+T细胞是人体免疫系统中的一种重要免疫细胞,CD4
主要表达于辅助T细胞,可与MHCⅡ类分子的非多肽区结合,参与T细胞抗原受体识别抗原的信号转导。研究发现,在肿瘤免疫中,CD4+T细胞启动后可以通过多种机制激活CD8+T细胞,使其分化为细胞毒性T淋巴细胞,同时维持并加强CTL的抗肿瘤反应。另一方面,即使在没有CD8+T细胞的情况下,CD4+T细胞同样可以以IFN-γ机制直接杀死肿瘤细胞,这就说明CD4+T细胞是肿瘤免疫不可或缺的重要角色。因此,其有效激活也成为了肿瘤免疫治疗的必须关注的重点之一。

日前,一项刊登在国际杂志Science
Immunology上的研究报告中,来自麦吉尔大学健康中心的研究人员通过研究破解了新的代码,有望帮助理解调节性T细胞(Treg
cells)的功能,正如我们所知,Treg细胞能够帮助控制和调节机体免疫系统的功能从而有效抵御过度的反应。相关研究或为理解自身免疫疾病及多数慢性炎性疾病的发病机制,以及开发相关疾病的新型疗法提供新的思路和希望,比如关节炎、克罗恩病以及一些广谱性的疾病,比如哮喘症、过敏症和癌症等。

cDC2——

文章中,研究人员对一种名为FOXP3突变的罕见人类基因突变进行调查,尽管研究人员已经阐明了FOXP3基因在Treg细胞中所扮演的角色,但该基因具体的作用机制目前科学家们并不清楚。免疫学家Ciriaco
Piccirillo指出,我们发现,FOXP3基因突变能够影响Treg细胞抑制机体免疫反应的能力,最终就会诱发免疫系统过度反应并且诱发炎症反应的发生;本文研究发现或能帮助研究人员阐明Treg细胞产生以及调节的分子机制。

CD4+T细胞有效激活的关键

研究人员利用来自5周的新生儿的几滴血液进行研究得出了新的研究结果,这名患儿因患有罕见致死性的遗传性免疫疾病于2009年死亡,在过去40年里,全球共发现了不到200例IPEX患者,FOXP3基因出现超过60多个不同的突变被认为会诱发IPEX,而且最终会诱发Treg细胞功能丧失。研究者Piccirillo认为,IPEX病例让我们觉得特殊之处就在于患者的Treg细胞除了一个关键的元件之外其余功能完全正常,这种关键原件就能够帮助关闭机体的炎症反应。

说到CD4+T细胞的激活,就必须提及机体功能最强的专职抗原递呈细胞——树突状细胞,其能高效地摄取、加工处理和递呈抗原,未成熟DC具有较强的迁移能力,成熟DC能有效激活初始T细胞,其处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。对不同组织来源DC的深入研究指出经典DC的主要作用是诱导针对入侵抗原的特异性免疫应答并维持自身耐受,可通过分泌细胞因子与共刺激分子共同激活初始T细胞。我们知道,cDC有cDC1和cDC2两个亚群,这二者谁是CD4+T细胞有效激活的决定者呢?

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研究人员对接种B16肿瘤的小鼠淋巴结中的髓系细胞进行了单细胞测序,发现迁移性cDC2亚群可以根据CD301b分子的有无分为两个不同亚群。后续增殖实验则证实了CD301b+/-
cDC2亚群引发了初始CD4+T细胞的增殖。也就是说,cDC2是CD4+T细胞有效激活的关键。那是否意味着提高肿瘤微环境中的cDC2的比例,就能有效提高CD4+T细胞的抗肿瘤免疫效果?实验结果显示,如果仅仅提高cDC2比例,cDC2无法迁移至肿瘤区域,而且激活的CD4+T细胞并没有因此分化增加!抗肿瘤反应也停滞不前!这就意味着,应该还存在着可以“抗衡”cDC2的另一要素,是什么呢?

Cell:利用IFNγ靶向调节性T细胞有望改进肿瘤免疫疗法

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doi:10.1016/j.cell.2017.05.005

cDC2是CD4+T细胞有效激活的关键

在一项新的研究中,来自美国匹兹堡大学医学院和匹兹堡大学医学中心的研究人员发现一种线索可能释放免疫治疗药物的潜力,从而有望利用这些药物成功地治疗更多的癌症。这些在小鼠体内获得的发现表明靶向被称作调节性T细胞(regulatory
T cell,
Treg细胞)的免疫细胞亚群可能是治疗癌症的有效方法。他们也指出当前的免疫治疗药物发挥作用的一种重要的机制,从而为让这些药物变得更加高效提供线索。相关研究结果发表在2017年6月1日的Cell期刊上,论文标题为“Interferon-γ
Drives Treg Fragility to Promote Anti-tumor Immunity”。

Treg细胞——

免疫治疗药物促进免疫系统检测和杀死癌细胞,并且已被成功地用于治疗几种癌症,但是迄今为止,它们仍然仅能有效地治疗10%~30%的患上某些肿瘤类型的病人。这些药物在更多的病人中没有效果的确切原因仍然是个谜。

阻滞CD4+T细胞激活的元凶

Treg细胞有助维持我们的免疫系统中的一种微妙平衡。论文通信作者、匹兹堡大学医学院免疫学系副主任Dario
Vignali博士说,“它们像调光开关那样发挥作用,让光线变得足够明亮来检测和清除免疫危险,但是当我们自己的细胞遭受损伤时,不会让光线变得如此明亮。”

我们知道,肿瘤患者的外周血及肿瘤局部往往可以找到调节性T细胞的踪迹,有研究证实Treg细胞能够抑制免疫应答,因此研究人员猜想Treg细胞或许正是阻滞CD4+T细胞激活的元凶。研究人员去除了实验肿瘤小鼠体内的Treg细胞,发现cDC2可顺利迁移至肿瘤区域,同时小鼠的抗肿瘤免疫反应明显加强,而且他们证实这种免疫反应是依赖于CD4+T细胞产生的Treg细胞。

Cell:皮肤中的调节性T细胞促进毛发再生

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doi:10.1016/j.cell.2017.05.002

去除Treg细胞增加CD4+T细胞抗肿瘤活性

在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校的研究人员通过开展小鼠实验发现作为一类通常与炎症控制相关联的免疫细胞,调节性T细胞(regulatory
T cell,
Treg)直接触发皮肤中的毛囊干细胞分化,从而促进健康的毛发生长。他们发现,若缺乏这些免疫细胞,这些干细胞就不能够再生毛囊,从而导致脱发。相关研究结果于2017年5月25日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Regulatory
T Cells in Skin Facilitate Epithelial Stem Cell
Differentiation”。论文通信作者为加州大学旧金山分校皮肤病学助理教授Michael
Rosenblum博士。

研究人员指出,去除Treg细胞后可增加cDC2共刺激因子和其它炎症因子的表达,同时促进初始CD4+T细胞激活分子的表达,推动初始CD4+T细胞向Th1样效应T细胞的分化,最终提高其抗肿瘤免疫反应。也就是说,cDC2正是Treg抑制剂的有效靶标,这为肿瘤免疫治疗的发展提供了一个新方向。

人们之前认为毛囊再生完全是一种干细胞依赖性过程,但是如今证实,Treg也是毛囊再生所必需的,如果剔除Treg,那么毛发就不能够生长。

这项研究深入诠释了CD4+T细胞激活机制,为肿瘤免疫治疗研究开辟了一条新道路,有望谱写免疫治疗的新篇章。但这仅仅是临床前实验的结果,目前仍需更多数据证据加以佐证,这一切都需要充足的时间和精力,我们拭目以待。

抗炎性免疫细胞直接激活皮肤干细胞

参考文献:

正如其他的免疫细胞那样,大多数Treg驻留在体内的淋巴结中,但是也有一些Treg永久性地生活在其他的组织中,在那里,除了发挥它们的正常的抗炎性作用之外,它们似乎也参与局部的代谢功能。比如,在皮肤中,Rosenblum和同事们之前已证实Treg协助新生小鼠对它们的健康皮肤细菌建立免疫耐受性。

Mikhail Binnewies,et al.Unleashing Type-2 Dendritic Cells to Drive
Protective Antitumor CD4+ T Cell Immunity.Cell.

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Nature子刊报道Treg细胞凋亡后仍具有免疫抑制作用

调节性T细胞是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群,早期亦称做suppressor
T
cells,参与多种免疫的调节过程。其在肿瘤发病过程中,往往扮演着“帮凶”的角色:它能够通过抑制抗肿瘤免疫反应导致肿瘤的生长以及恶化。

然而,10月30日在线发表在顶级学术期刊《Nature
Immunology》上的一篇研究却表明:Treg细胞凋亡后,仍然具有免疫抑制作用,而且会变得更强。这一结果令人吃惊,并且可能有助于解释免疫疗法作为癌症治疗的局限性。论文的第一作者是著名华人科学家、免疫界的大佬、美国密歇根大学终身教授邹伟平(Weiping
Zou)。

众所周知,Treg细胞在免疫系统内起到抑制免疫功能的作用,这是一个正常的过程:T细胞对体内感染作出攻击,当威胁结束时,Treg细胞发出信号让T细胞停止攻击。而癌症免疫疗法则是通过使免疫系统“超负荷”工作以对抗肿瘤。所以当Tregs发起抑制免疫反应的信号时,必然会阻碍免疫疗法的效果。

Cell Rep:Treg细胞抑制免疫系统杀伤胰腺肿瘤新机制

新闻阅读:Partnering cells turn off immune attack on pancreatic tumors

最近一项研究发现,两类细胞协同作用能够保护胰腺肿瘤免受免疫系统的摧毁,然而,在阻断了这一信号之后免疫系统则恢复了杀伤肿瘤细胞的功能。

这项研究是由来自纽约大学医学院的研究者们做出的,相关结果发表在最近一期的《cell
reports》杂志上。

众所周知,免疫系统虽然主要功能是抵抗外源病原体的侵染,同时也会对异常的肿瘤组织进行攻击。不过,肿瘤细胞也进化出了抵抗免疫系统的能力。以胰腺肿瘤细胞为例,肿瘤细胞会释放信号分子刺激Treg细胞,这最终导致了免疫系统对癌症组织的耐受。然而,其中的分子机制并不清楚。

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J immunol:共刺激信号调节Treg活性有助于抑制免疫排斥反应

doi:10.4049/jimmunol.1600286

最近,来自比利时鲁文盖斯堡大学的Jan L.
Ceuppens课题组研究了Treg细胞在共刺激因子信号通路阻断的情况下如何减缓免疫排斥效应的分子机制,发现结合MR1以及低浓度的CTLA-4Ig能够起到最佳的免疫抑制效果,相关结果发表在最近一期的《Journal
of Immunology》杂志上。

共刺激信号(co-stimulation)对于T细胞的激活具有重要的作用,阻断这一信号会导致一些与T细胞有关的疾病的发生。对于共刺激信号通路研究的比较清楚的包括CD28以及CD40。CTLA-4Ig是一个融合了CTLA-4胞外段以及抗体的Fc片段的融合蛋白,它能够特异性地与CD80/CD86结合,从而抑制其与CD28的相互作用。目前该蛋白已经获得了美国FDA的批准,用以治疗系统性红斑狼疮。第二代的这类融合蛋白被用于抑制器官移植术后的免疫排斥反应。

Nat Med::Treg细胞异质性决定结肠癌亚型及免疫疗法策略

doi:10.1038/nm.4086

调节性T细胞通常表达FoxP3转录因子,因此FoxP3也被认为是Treg的lineage
marker。Treg参与了多种免疫的调节过程,在肿瘤发病过程中,Treg往往扮演者“帮凶”的角色:它能够通过抑制抗肿瘤免疫反应导致肿瘤的生长以及恶化。不过,在针对结肠癌的研究中却出现了彼此矛盾的结果:一些研究发现Treg确实能够促进肿瘤的恶化,但另外一些研究却指出结肠癌组织中的Treg的增多能够有效抑制肿瘤的生长。针对这一问题,来自日本大阪大学的Shimon
Sakaguchi课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《nature
medicine》杂志上。

首先,作者基于之前的研究,认为表达FoxP3的Treg细胞并不是匀质化的,这一类群的细胞内部还可以再细分为多种细胞类型。基于FoxP3以及CD45RA的表达水平的差异,外周血中的Treg可以分为三个亚群:FoxP3
low CD45RA+(天然Treg细胞,F1亚群);FoxP3 high
CD45RA-(经过抗原激活的效应Treg细胞,F2亚群);以及最为特殊的FoxP3 low
CD45RA-。F3亚群的Treg细胞非但不具有抑制免疫反应的能力,而且还具有促炎性的作用。因此,作者针对以上三种不同类型的Treg亚群细胞在结肠癌免疫反应中的作用进行了研究。

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PNAS:Treg突变产生常规效应T细胞表型并具有抗肿瘤活性

doi:10.1073/pnas.1604765113

调节性T细胞对于介导免疫耐受具有重要的作用,但是在肿瘤微环境中积累的Treg细胞则会抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤组织中存在大量能够识别自身抗原的Treg,其中包括识别肿瘤相关抗原的Treg细胞。这意味着我们通过抑制肿瘤相关Treg的活性,能够提高抗肿瘤免疫反应的效果。

在Foxp3+ Treg细胞以及Ly49+ CD8+
Treg细胞中表达一类叫做Helios的转录因子,它对于维持免疫耐受具有重要的作用。此前的研究表明Treg稳定表达Helios能够通过IL2受体信号通路促进Treg的存活与稳态平衡,进而起到调节免疫反应的作用。另外,一些研究表明Treg一旦失去稳态平衡,将会产生效应T细胞的表型,并表达促炎性细胞因子。

目前在抗肿瘤的免疫治疗方面,主要通过直接阻断Treg细胞的活性,将其转变为效应T细胞,但Treg细胞的减少会引发自体免疫的负效应。如何能够在将Treg细胞转变为Teff细胞的同时,不影响Treg细胞本身的数量是肿瘤免疫治疗的新的研究方向。对此,来自哈佛医学院的Hye-Jung
Kim针对Helios在Treg中的缺失引发的效应进行了深入研究,结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。

JCI:促进调节性T细胞产生或有助控制动脉粥样硬化

doi:10.1172/JCI83136

在动脉粥样硬化中,胆固醇在动脉内的沉积是心脏病和中风等心血管疾病的主要风险因素。当胆固醇堆积时,它触发一种招募包括T细胞在内的几种免疫细胞的炎性反应,从而导致动脉粥样硬化病灶形成。尽管促炎性T细胞与这些病灶恶化相关联,但是调节性T细胞发挥着抵抗疾病产生的保护性作用。

在一项新的研究中,来自美国加州大学圣地亚哥分校拉荷亚过敏症与免疫学研究所的Catherine
Hedrick和同事们发现一种途径控制促炎性T细胞和调节性T细胞之间的平衡,并且可能影响动脉粥样硬化发展。他们着重关注ATP结合盒转运蛋白G1(ATP-binding
cassette transporter G1,
ABGC1)所发挥的作用,其中已知ABGC1增加胆固醇在动脉中的堆积。相关研究结果于2016年8月2日在线发表在Journal
of Clinical Investigation期刊上,论文标题为“Loss of ABCG1 influences
regulatory T cell differentiation and atherosclerosis”。

鉴于这种转运蛋白也高水平地存在于免疫细胞表面上,Hedrick和同事们猜测它可能也影响T细胞增殖。在小鼠体内,剔除T细胞中的ABCG1基因会增加血液中的调节性T细胞数量,降低血液中的促炎性T细胞数量。当剔除T细胞中的ABCG1基因时,容易患上动脉粥样硬化的小鼠也产生更少的病灶。

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