菜单

全面解析了癌症中受DNA甲基化调控的lncRNA

2020年5月2日 - 职业教育

2019年1月10号,Cell Stem
Cell杂志报道了暨南大学兰雨课题组、中国医学科学院余佳课题组、军事医学科学院附属医院(现为解放军总医院第五医学中心)刘兵课题组关于长链非编码RNA(lncRNA)调控造血干细胞(HSC)发育的最新研究成果。该研究在国际上首次描绘出小鼠造血干细胞的完整生命周期的单细胞长链非编码RNA(lncRNA)动态表达图谱,并鉴定出调控造血干细胞发生的重要lncRNA分子,极大推动了造血干细胞调控领域的研究进展。

近日,中国科学院昆明动物研究所李家立、胡新天和郑永唐课题组与中国科学技术大学生命科学学院汪香婷课题组、武汉生命之美生物科技公司合作,揭示了长链非编码RNAs在灵长类大脑发育和老化过程中表达动态变化和作用。该研究成果以Annotation
and cluster analysis of spatiotemporal- and sex-related lncRNA
expression in Rhesus macaque brain

为题,于7月7日在线发表在《基因组研究》(Genome Research)上。

近日,匹兹堡大学杨达课题组在Cancer
Cell杂志上发表了最新研究论文,系统地揭示了20种癌症中长非编码RNA的DNA甲基化改变图谱。

研究人员首先系统揭示了lncRNA的时空表达特征、与蛋白编码基因(mRNA)的表达相关性,及进化保守特征。并发现lncRNA相较于mRNA能更好的甄别造血干细胞相关群体的异质性。研究人员进一步通过体外功能实验发现6个可能在胚胎造血发育中发挥作用的lncRNA,并利用条件敲除研究策略着重阐明了lncRNA-H19对于AGM区造血干细胞发生的重要作用。LncRNA-H19的缺失使得重要造血转录因子(包括Runx1及Spi1等)的启动子区域高甲基化并下调其表达,以致血管内皮细胞向造血干细胞前体的转化阻滞。

大脑发育和老化过程十分复杂,涉及遗传、年龄和环境等多个因素的调控和影响,其中由年龄和环境等主要因素导致的表观遗传调控的变化被认为是重要环节之一。基因组中大约90%DNA都具有转录活性,这当中仅有1.5%的基因具有编码蛋白质的功能,而大部分是不具有编码蛋白质功能的,其中就包括长链非编码RNAs
。近年来,越来越多的研究证据揭示lncRNAs介导的表观遗传调控在机体的许多生命过程和疾病的发生和发展过程中发挥重要的作用。研究表明lncRNAs介导的调控作用主要是通过作为架构分子与靶分子结合改变染色质构象以及影响mRNAs稳定和翻译等方式实现的。尽管已有研究发现,lncRNAs在哺乳动物脑内神经元中呈现非常丰富的表达和变化,但是对其在神经元中的功能,特别是灵长类动物大脑发育和老化过程中表达变化和功能的认识仍然未知。

图片 1

该项研究首次揭示了在造血干细胞发生过程中发挥重要功能的lncRNA。发育全程的单细胞lncRNA图谱也将为造血干细胞发育和再生机制研究提供重要的数据库和参考。

为此,李家立课题组及其合作者以中国猕猴作为对象,通过RNA-seq和CAGE-seq深度测序及分析,同时结合原位杂交与原代神经元系统的功能验证等一系列实验方法和手段,成功地解析了在中国猕猴大脑发育和老化过程中的动态变化特征。研究发现,大脑特异性lncRNAs呈现出高度的区域、性别和年龄表达差异性;依据这些表达差异性,总共发现18个不同的lncRNAs和14个不同的mRNAs表达模块式。相对于mRNAs的表达变化特征,猕猴脑特异性lncRNAs的表达性状在发育和老化过程中呈现出更高的动态变化特征。在此基础上,利用CAGE-seq对lncRNA和mRNA启动子区域进行测序和分析,发现lncRNAs的启动子区域变化比mRNA呈现出更明显的性别差异和时空变化性状。进一步研究发现,lncRNAs和mRNAs之间存在多重的正相关和负相关调控关系,其中在大脑皮层区域特异性表达的lncRNAs和mRNAs之间负相关的调控关系对发育和老化过程中大脑皮层的结构和神经元功能变化具有重要的调控作用。以上研究结果为进一步认识和理解灵长类动物复杂的大脑结构和高级认知功能的表观调控基础提供了新的实验依据,也为进一步探索与脑发育和衰老相关的神经系统疾病的发病机理和治疗新靶点提供了新的研究方向。

论文题为“lncRNA Epigenetic landscape analysis identifies EPIC1 as an
oncogenic lncRNA that interacts with MYC and promotes cell-cycle
progression in cancer”。

该文共同第一作者为昆明动物所博士生刘斯灵、助理研究员王正波和田仁荣、武汉生命之美生物公司博士陈栋、中国科大生命科学学院博士生张博文,通讯作者为昆明动物所研究员李家立、中国科大教授汪香婷和武汉生命之美生物公司博士张翼。该项目得到中科院百人计划、科技部“973”项目、国家自然科学基金以及中科院B类先导专项等基金项目的支持。昆明动物所灵长类研究中心为该研究提供了重要的资源和技术支持。

研究者们进一步克隆出了一个在癌症中通过启动子去甲基化激活的促癌长非编码RNA,并将其命名为EPIC1
(Epigenetically induced lncRNA
1)。研究发现,EPIC1的作用机制主要是通过与MYC蛋白相互作用调控MYC靶基因转录,从而促进肿瘤细胞的周期进程与癌症的发生。该论文的第一作者为王泽华博士和杨波博士。

论文链接

长链非编码RNA是一类长度超过200个核苷酸的RNA分子,来自于基因组的非编码区域,
绝大部分的lncRNA基因功能和作用机制尚不明确。近年来多项研究表明,lncRNA在许多生物学过程中起重要作用。在正常细胞中,LncRNA表达和组织特异性的主要表观遗传机制调控。与此同时,DNA甲基化改变已被确定为肿瘤发生的重要标志。然而,人们对lncRNA基因在癌症中的DNA甲基化改变及其在癌症中作用仍然知之甚少。

图片 2

在该项研究中,研究人员通过系统地分析TCGA(The Cancer Genome
Atlas)中6475个肿瘤样品的DNA甲基化水平和基因表达数据,全面解析了癌症中受DNA甲基化调控的lncRNA,进而筛选出了1006个在各种癌症中受DNA去甲基化水平调控并高表达的lncRNA。研究者们推测,如果一些lncRNA启动子去甲基化在肿瘤中反复出现,它们可能对肿瘤的发生和发展起重要作用。事实上,在本研究鉴定的lncRNAs中,包括许多已知的与癌症相关的lncRNA,例如KCNQ1OT1,MEG3,MINCR,HOTAIR和WT1-AS等。

图:猕猴大脑发育和老化过程中脑特异性lncRNAs表达的动态变化特征和功能的解析

图片 3

有趣的是,lncRNA基因甲基化分析结果表明,在癌症中改变频率最高的却是一个功能未知的lncRNA,研究人员把这个基因克隆出来并命名为EPIC1。对EPIC1的进一步研究发现,它在各种癌症中都高表达,并与病人预后显着相关。在体外和动物实验中,EPIC1均能促进肿瘤细胞的生长。作用机制上,EPIC1可以通过它的129-283
nt
区域与MYC蛋白相互作用,共同调控MYC靶基因的转录,从而促进肿瘤细胞周期进程。

图片 4

MYC是能够促进癌症发生和发展的重要致癌基因之一。作为致癌基因,MYC可以通过多种机制在癌细胞中被激活。染色体重排被认为是MYC最常见的激活方式。其他MYC激活机制包括转录调控,mRNA的稳定性和蛋白质水平调控。然而,关于lncRNA是否能够激活MYC尤其是MYC转录功能的信息还未见报道。EPIC1是目前已知的能通过与MYC相互作用来调控其转录功能的唯一一个促癌长链非编码RNA。

这一研究发现拓展了人们对MYC激活癌症发生机制的认识,并为靶向MYC的癌症治疗研发提供了新的方向。同时,这项研究还通过生物信息学分析在20种癌症中建立了健全的lncRNA甲基化改变图谱,为日后研究这些功能未知的lncRNA基因铺平了道路。

相关文章

发表评论

电子邮件地址不会被公开。 必填项已用*标注

网站地图xml地图