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了基孔肯雅病毒和受体相互影响的分子格局,MXRA8)分子是基孔肯雅病毒等各个致游痛症甲病毒的受体

2020年1月13日 - 职业教育

在国家重点研发计划“畜禽重大疫病防控与高效安全养殖综合技术研发”专项支持下,中国科学院微生物所高福院士国家与中国科学院北京生科院及天津工业生物技术研究所合作,首次从分子水平阐释了基孔肯雅病毒(Chikungunya
virus,CHIKV)囊膜表面E蛋白(CHIKV
E)与其细胞受体MXRA8分子的相互作用机制,揭示了此类病毒入侵细胞的分子机制。

5 月 9 日,中国科学院高福团队在《细胞》杂志上发表了题为 Molecular Basis
of Arthritogenic Alphavirus Receptor MXRA8 Binding to Chikungunya Virus
Envelope Protein 的文章,首次从分子水平阐释了基孔肯雅病毒囊膜表面 E
蛋白与其细胞受体 MXRA8
分子的相互作用机制,揭示了此类病毒入侵细胞的分子机制,为抗病毒药物开发及新型疫苗设计提供了新靶点。

基孔肯雅热是一种由基孔肯雅病毒引起,经蚊虫叮咬传播的急性发热性传染病,人感染该病毒后可致急性或慢性的外周关节痛或关节炎,严重时致人死亡,目前尚无特异性的治疗方法和疫苗,使得该病毒引起人们的广泛关注,也是重要的全球性公共卫生问题之一。病毒侵入细胞的第一步依赖于病毒囊膜蛋白与宿主受体的相互作用。近来研究报道表明,基质重塑相关蛋白8(Matrix
remodeling-associated protein
8,MXRA8)分子是基孔肯雅病毒等多种致关节炎甲病毒的受体,广泛分布于形成软骨、肌肉和骨骼的细胞表面,是一种在上皮细胞、髓细胞及间充质干细胞表达的黏附分子。但是,MXRA8分子如何介导病毒入侵却是未解之谜。

基孔肯雅热是一种由基孔肯雅病毒引起,经蚊虫叮咬传播的急性发热性传染病。该病毒病过去主要分布在非洲、南亚、东南亚热带和亚热带地区。近年来,随着全球变暖和现代交通工具等因素,该病毒疫情呈不断暴发和蔓延的趋势。2005
年以来疫情在东南亚和南亚地区再度暴发,2007 年疫情传播至欧洲,2013
年疫情开始在加勒比海地区、美国以及南美洲等地暴发流行,造成了数百万人感染。人感染该病毒后可致急性或慢性的外周关节痛或关节炎,严重时致人死亡,目前尚无特异性的治疗方法和疫苗,使得该病毒引起人们的广泛关注,也是重要的全球性公共卫生问题之一。与该病毒亲缘关系较近,同样能引起关节炎的甲病毒还包括马亚罗病毒、罗斯河病毒、阿尼昂尼昂病毒等。

高福院士领导的国家通过解析小鼠MXRA8、人MXRA8与CHIKV
E的晶体结构以及人MXRA8与基孔肯雅病毒样颗粒的复合物冷冻电镜结构,系统研究了MXRA8分子介导基孔肯雅病毒的入侵机制,证实了MXRA8是一种具有独特的拓扑结构及结构域间组装形式的新型Ig样受体分子,并发现了此类致关节炎甲病毒和受体相互作用是一种新型的病毒-受体结合模式,是该领域的标志性成果。这些研究结果为该类病毒跨种感染与传播机制深入研究提供了科学思路与基础,为新型疫苗与广谱中和抗体的研发及抗病毒药物设计提供了理论指导与新靶点。

病毒侵入细胞的第一步依赖于病毒囊膜蛋白与宿主受体的相互作用。过去的研究认为,CHIKV
等多种致关节炎甲病毒囊膜表面含有 80 个三聚体形式的刺突 E
蛋白,每个三聚体由三个 E1/E2 二聚体组成,其中 E1 蛋白参与膜融合,E2
蛋白参与受体的结合。近来研究报道表明,基质重塑相关蛋白 8分子是 CHIKV
等多种致关节炎甲病毒的受体。MXRA8
是一种在上皮细胞、髓细胞及间充质干细胞表达的黏附分子,广泛分布于形成软骨、肌肉和骨骼的细胞表面。但是,MXRA8
分子如何介导病毒入侵却是未解之谜。

高福团队深入研究了 MXRA8 分子介导 CHIKV
的入侵机制。首先,他们利用结构生物学的技术和方法解析了小鼠
MXRA8的晶体结构,表明 MXRA8
分子胞外段由两个免疫球蛋白样结构域构成,但其两个 Ig
样结构域呈现独特的拓扑结构。结构域 1由两个不连续的片段构成,而结构域
2插在了 D1 的两个片段之间,这导致 D1 和 D2
之间有两个柔性铰链连接,这与以往所有报道的含有两个 Ig
样结构域的蛋白都不同。因此,他们首次提出 MXRA8 是一种新型的 Ig
样受体分子,并具有独特的拓扑结构及结构域间组装形式。

为进一步阐明 CHIKV E 与受体 MXRA8 相互作用机制,研究国家解析了人 MXRA8与
CHIKV E 复合物的晶体结构,他们发现 MXRA8 与 CHIKV E 采用一种独特的 3:3
的结合模式,MXRA8 结合到病毒表面三聚体刺突蛋白两个 E 蛋白单体间的 “峡谷”
中,形成非常紧密的结合模式。其中 E1 和 E2 均参与结合,MXRA8
的两个结构域及铰链区均与 E1 和 E2
蛋白发生相互作用。随后他们利用冷冻电镜技术解析了人 MXRA8 与 CHIKV
病毒样颗粒的复合物结构,证明了 MXRA8
在病毒表面的结合模式跟晶体结构所观察到的结合模式一致,并通过点突变及表面等离子共振方法对结合关键氨基酸进行了验证。该研究首次
“看清” 了基孔肯雅病毒和受体相互作用的分子模式,为一种新型的病毒 –
受体结合模式,同时纠正了过去对基孔肯雅病毒和受体相互作用的一些错误认识。

MXRA8 因其独特的拓扑结构排布而与其他 I 型跨膜蛋白不同,其 N 端 D1
结构域不是远膜端结构域,而实为近膜端结构域。在复合物结构中,MXRA8 的 D1
结构域深深地插入到 CHIKV 三聚体刺突 E 蛋白的 “峡谷”
中,这就需要近膜端的颈部区有足够的长度和柔性。

通过一系列 MXRA8 茎部区截短体和病毒及细胞水平功能实验发现,MXRA8 中长达
48
个氨基酸的茎部区为病毒入侵所必需,其足够长且具有柔性,被病毒利用作为受体入侵细胞。

此项研究首次揭示了致关节炎甲病毒 CHIKV 与 MXRA8 受体相互作用机制,证实了
MXRA8 是一种具有独特的拓扑结构及结构域间组装形式的新型 Ig
样受体分子,并发现了此类致关节炎甲病毒和受体相互作用是一种新型的病毒 –
受体结合模式。这些研究结果为新型疫苗及广谱中和抗体的研发提供了理论指导,为抗病毒药物设计提供了新靶点。

中科院北京生命科学研究院助理研究员宋豪及微生物所硕士生赵振楠、助理研究员柴彦为论文的并列第一作者,中科院院士高福和中科院天津工业生物技术研究所副研究员高峰为论文共同通讯作者。微生物所研究员齐建勋、施一、严景华及巴西
FIOCRUZ 基金会卫生技术发展中心主任 Carlos Morel
给予了大力支持。该研究得到科技部重点研发计划、中科院战略性先导科技专项项目、团队科技重大专项、国家自然科学基金以及中科院青促会、中国科协
“青年人才托举工程” 等的经费支持。

文章链接

图 1. 小鼠 MXRA8 的三维结构

图 2. CHIKV E 与人 MXRA8 复合物结构

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