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在60万中国人队列中发现,对抵抗病毒感染、重大传染病防控及自身免疫疾病的治疗都至关重要

2020年4月10日 - 职业教育
在60万中国人队列中发现,对抵抗病毒感染、重大传染病防控及自身免疫疾病的治疗都至关重要

2019年2月21日,张学敏/李涛国家在Cell杂志发表题为“Acetylation Blocks cGAS
Activity and Inhibits Self-DNA-Induced
Autoimmunity”的研究论文,首次揭示了cGAS的乙酰化修饰可抑制其酶活性,进而抑制下游干扰素通路,且该乙酰化可受阿司匹林(乙酰水杨酸)作用产生,这也是首次发现“百年老药”阿司匹林参与干扰素通路的调控的功能和具体机制。阿司匹林是最为经典的非甾体消炎药,既往研究已发现阿司匹林可乙酰化修饰蛋白,本研究则验证了阿司匹林对cGAS的直接乙酰化和抑制作用。研究人员利用Trex1基因敲除鼠作为艾卡迪综合征(一组罕见的以神经系统及皮肤受累为主的遗传性自身免疫性疾病)的模型,发现阿司匹林可以显著抑制该疾病模型鼠心脏中干扰素激活基因(ISG)的表达,并有效延长小鼠的生存。为进一步证实阿司匹林对cGAS抑制作用,研究人员寻找并分离了国内一例艾卡迪综合征患者及其健康的亲兄长的外周血白细胞PBMCs。通过阿司匹林处理,可明显抑制患者PBMCs中过度免疫反应表型。本研究是张学敏/李涛国家在cGAS领域的一项重要研究,该研究也拓宽了“百年老药”阿司匹林的应用,使其在具有抗炎、抗肿瘤等功能后具有抗自身免疫的新功能。

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科技日报北京2月24日电
对机体抗病毒机理的深刻认识是抵抗病毒感染,应对重大疫情防控的关键所在。记者24日获悉,军事科学院军事医学研究院李涛博士和张学敏院士国家成功发现细胞“门神”——环鸟腺苷酸合成酶抵抗病毒感染重要调控机理。国际顶级学术期刊《Cell》日前在线发表了相关研究论文。

参考链接:

阿司匹林从诞生至今,已经走过了超过120个年头。

李涛博士介绍,病毒有上千万种,但无论哪一种病毒,其入侵机体的基本原理都是一样的。即其自身遗传物质会不可避免地被带入到宿主细胞中,继而导致机体针对这些外源遗传物质迅速做出强烈的免疫应答以清除病毒感染,甚至不惜以伤及自身为代价,这是病毒感染导致致死性炎症的主要原因。其中,DNA感受器cGAS蛋白质在DNA从细胞内部触发免疫和自身免疫反应中起到了关键作用,因此被比喻为细胞“门神”。

从最初的一款解热镇痛消炎药,到发现能够抗凝血、预防心血管疾病。随后,又被证明对人们闻之色变的癌症具有预防功能。

张学敏院士指出:“寻找有效干预cGAS活性的手段并探究其调控机制,对抵抗病毒感染、重大传染病防控及自身免疫疾病的治疗都至关重要。”

前不久,我们还报道了香港中文大学的科学家,在60万中国人队列中发现,服用阿司匹林与多种癌症发病率降低有关,尤其是肝癌、胃癌风险直接减半!

围绕这个关键科学问题,李涛博士国家和张学敏院士国家展开了联合科研攻关,发现乙酰化修饰是控制cGAS活性的关键分子事件,并揭示了其背后的调控规律。在药物设计专家何新华博士的具体参与下,研究人员最终发现百年老药阿司匹林可以强制cGAS发生乙酰化并抑制cGAS的活性。随后,研究人员利用实验动物和AGS病人的细胞进一步验证了他们的发现。

而如今,中国科学家又为阿司匹林这个百年神药,续写了新的传奇。

张学敏院士说:“这方面的研究将使我们未来在应对重大疫情时,不仅对控制已知病毒感染具有手段,还有望对未知病毒感染具备应对能力,可能为目前无药可治的自身免疫疾病提供治疗方法。”

最近,中国军事医学研究院的李涛博士和张学敏院士国家,在人体细胞和小鼠模型中证实,阿司匹林通过其看家本领乙酰化作用,能阻断一条重要的免疫通路(cGAS-STING通路)对干扰素反应的激活,从而可能治疗自身免疫疾病(如红斑狼疮、艾卡迪综合征)。相关研究发表在顶级学术期刊《细胞》上。

与很多意外之喜的重要发现不同的是,李涛博士和张学敏院士国家一开始的目标就非常明确,瞄准了cGAS-STING这条免疫领域的明星通路。因为它被发现与诸多疾病,尤其是自身免疫疾病密切相关。

人体细胞时刻要防范病毒的入侵。很多时候,病毒是将自身的DNA注入到宿主的细胞质中,以达到感染的目的。因此,识别细胞质中的病毒DNA,是免疫病毒的关键环节。

2013年,著名华人科学家陈志坚教授发现,
对细胞质中DNA的识别和介导,正是由cGAS-STING通路完成的。识别之后,cGAS-STING通路会激活干扰素反应,引发先天免疫,从而抵御病毒。这个发现掀起了对cGAS-STING通路研究的热潮。

不过,cGAS-STING通路对细胞质DNA的识别,并不是非常特异。细胞自身来源的DNA,如果出现在细胞质中,也会引发免疫反应。

例如,人类的基因组中整合着逆转录病毒的DNA,这些病毒也会产生细胞质DNA;此外,细胞损坏后同样会产生细胞质DNA。这些自身来源的DNA也会通过cGAS-STING通路,激活干扰素反应。也就是说,每个细胞都可能引发自身免疫反应,这麻烦就大了。

其实不用担心,要是真有这个问题,那人类怎么可能活到现在呢。人体进化出了一套的机制来清除内源的细胞质DNA,以防止自身免疫疾病发生。

但是,这套清除机制也可能出问题。科学家之前就发现。红斑狼疮、艾卡迪综合征等患者体内,
清除细胞质DNA的降解酶基因发生了突变,使得细胞质中的DNA大量积累,从而使得cGAS-STING通路被长期激活,引发系统性的自身免疫反应。

先天性的基因突变我们很难去弥补。不过,这些疾病的最终发生,需要所有环节都畅通。就像一个串联电路一样,只要我们切断了这条电路中间的一个节点,那整条电路就都断电了。

我们知道,蛋白质的功能还受到化学修饰的影响。例如我们熟悉的磷酸化(就是在蛋白质上加磷酸基团),以及乙酰化(给蛋白质加上乙酰基团)等。这些化学修饰就像给蛋白质按上了一个开关,能够控制蛋白质的功能(活性、稳定性或定位等)。

这次,李涛和张学敏国家通过分析发现,cGAS-STING通路上的一个核心成员cGAS蛋白,正好带有乙酰化修饰。这个乙酰基团很可能就是cGAS-STING通路的一个开关。

不过,这个开关到底发挥了怎样的作用呢?研究人员进行了深入的探索。

通过多个实验,他们发现,增强cGAS蛋白的乙酰化,能抑制cGAS-STING通路,进而抑制免疫反应。也就是说,乙酰化确实就是控制cGAS-STING通路的开关。

我们知道,阿司匹林(乙酰水杨酸)的拿手好戏,正是对蛋白进行乙酰化修饰!

那阿司匹林能否达到我们想要的目标呢?答案是肯定的。

研究人员先在体外证明,阿司匹林能将cGAS蛋白乙酰化,并抑制其活性。又在艾卡迪综合征患者来源的外周血单核细胞中发现,阿司匹林能在细胞质中有大量DNA存在的情况下,抑制cGAS蛋白,抑制cGAS-STING通路。

随后,用阿司匹林处理患有自身免疫疾病的模型小鼠,发现阿司匹林能在动物体内乙酰化cGAS蛋白,抑制干扰素反应,从而治疗小鼠的自身免疫疾病。

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